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利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽等9 种 GLP-1RA 的区别是什么

2024-04-17


胰高糖素样肽-1(GLP-1)是由胰高血糖素原剪切而成的一种含有30个氨基酸的肽激素,主要由远端肠道的L细胞、胰腺中的α细胞和中枢神经系统分泌。GLP-1受体(GLP-1R)是一种G蛋白偶联受体,在体内广泛分布。

GLP-1的分泌形成活化的GLP-1(7~36)a能结合并激活GLP-1R,通过cAMP依赖的PKA信号通路调节胰岛素和胰高血糖素分泌,实现控制血糖的作用:当血糖水平升高时,GLP-1促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,发挥降糖作用;当血糖水平下降或趋于正常时,GLP-1促进胰岛素分泌的作用减弱直至终止,从而避免进一步降低血糖水平。

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制来减少进食量,从而达到降低血糖的作用。

GLP-1RA不仅降糖效果显著,单独使用时发生低血糖的风险较小,同时还具有减重、降压、改善血脂谱等作用。GLP-1RA的分类如下:

1.根据分子结构特点分类

(1)基于人GLP-1结构:利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽,其氨基酸序列与人GLP-1的同源性分别为97%、90%、94%、100%。

(2)基于激动肽4(exendin-4)结构:艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽,其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。

2.根据药代动力学特点分类

(1)短效制剂:贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽,一般需要每日1~3次皮下注射。

(2)长效制剂:利拉鲁肽及德谷胰岛素利拉鲁肽,需要每日1次皮下注射。

(3)超长效制剂:度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)及聚乙二醇洛塞那肽,一般需要每周1次皮下注射。

临床应用

根据临床试验结果显示,GLP-1RA类药物不仅可以降低血糖,还具有减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。各指南和共识对GLP-1RA类药物的推荐情况详见表。

1.降低血糖

在2型糖尿病(T2DM)治疗中,GLP-1RA是一类新型降糖药物,其降糖机制有别于传统降糖药,并可使患者实现多重获益。随着临床证据的不断完善,众多国内外相关指南推荐GLP-1RA类药物用于T2DM患者治疗。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》已将GLP-1RA纳入高血糖治疗路径,并作为二甲双胍之后的二联治疗选择之一。

GLP-1RA具有强效的降糖作用。研究发现,GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)均有影响。从目前的研究来看,短效的GLP-1RA主要影响餐后血糖,而长效的GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA每日、每周给药1次,患者依从性好,有利于维持血糖稳态,延缓糖尿病相关并发症的发生发展。

2.减轻体重

GLP-1RA 类药物能够在一定程度上减轻患者的体重。然而,目前我国已经上市的GLP-1RA 类药物尚未被国家药品监督管理局批准用于减重治疗。根据美国糖尿病协会 2023 年发布的《糖尿病医学诊疗标准》,利拉鲁肽和司美格鲁肽是具有减肥适应证的药物。

在减重效果方面,2023 版 ADA 指南根据降糖药物的减重效果排序,将司美格鲁肽列为「减重效果非常高」的药物,而度拉糖肽和利拉鲁肽则列为「减重效果高」的药物。GLP-1RA 用于减重时的剂量应更大,司美格鲁肽 2.4 mg/w、利拉鲁肽 3.0 mg/d 显示了良好的减重效果。此外,研究表明,艾塞那肽 10 μg/d、艾匹那肽 6 mg/w 也显示了良好的减重效果。

GLP-1RA 在肥胖患者中的应用详情见表格。

 

3. 心血管保护

在心血管保护方面,根据 2020 年美国糖尿病协会的建议,GLP-1RA 可以用于具有动脉粥样硬化心血管疾病、心力衰竭、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的 2 型糖尿病患者,以获得心血管益处。美国 FDA 已批准利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽注射液用于降低伴发心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件发生风险。

我国也已经批准了利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液的 T2DM 患者心血管保护适应证,用于降低伴有心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件风险。在我国已获批的 GLP-1RA 中,利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用,而利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究数据。但目前度拉糖肽国内说明书尚无心血管保护适应证。

建议推荐级别:I 级指已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作或治疗,推荐使用;II 级指有用和(或)有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗;IIa 级指有关证据/观点倾向于有用和(或)有效,应用这些操作或治疗是合理的,应当考虑使用;IIb 级指有关证据/观点尚不能被充分证明有用和(或)有效,可以考虑使用;III 级指已证实和(或)一致公认无用和(或)无效,并对一些病例可能有害的操作或治疗,不推荐使用。证据水平:A 级资料来源于多项随机对照研究或荟萃分析;B 级资料来源于单项随机对照研究或大型非随机对照研究;C 级资料来源于专家共识和(或)小型研究、回顾性分析、注册研究。

 

4.肾脏保护

研究指出,使用GLP-1RA与较低的肾脏并发症风险相关联,包括大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病以及肾病导致的死亡。它在降低肾小球滤过率方面有显著优势,能够减少T2DM患者的尿白蛋白排泄量,降低合并肾脏疾病的风险达18%,从而带来潜在的肾脏益处。

在目前的GLP-1RA药物中,度拉糖肽、司美格鲁肽以及利拉鲁肽都展现出良好的肾脏保护作用,可作为T2DM患者伴肾功能损害的降糖药物选项。

考虑到肾脏保护、心血管保护以及改善血糖控制的角度,合并肾病的T2DM患者可选择GLP-1RA治疗,如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽。

5.T2DM 合并 NAFLD 治疗作用

对于T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗,重点在于改善高血糖和减轻体重。已证实吡格列酮和部分GLP-1RA(利拉鲁肽、司美格鲁肽)在治疗脂肪肝方面有效,可以减缓纤维化进程并降低心血管风险。《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》指出,GLP-1RA类药物是治疗T2DM合并NAFLD的选择之一。但目前GLP-1RA尚无治疗脂肪肝的适应证。治疗T2DM合并NAFLD应根据患者具体情况,优先考虑吡格列酮或GLP-1RA,酌情选用SGLT-2i、二甲双胍,其他降糖药不作为第一选择。

利拉鲁肽已被证实对T2DM合并非酒精性脂肪性肝(NAFLD)的患者有一定改善作用。利拉鲁肽不仅可以改善糖、脂代谢,还能减轻胰岛素抵抗、降低体重及肝脏脂肪含量。此外,在一项非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的II期试验中,利拉鲁肽降低了与NASH发病相关的关键器官的代谢功能障碍、胰岛素抵抗和脂肪毒性。多项研究表明,度拉糖肽、司美格鲁肽可降低患者肝内脂肪含量。一项持续24周的NASH II期试验中,单独使用司美格鲁肽(2.4 mg/w)以及司美格鲁肽联合其他药物均表现出良好的耐受性。

6.多囊卵巢综合征(PCOS)治疗作用

由于GLP-1RA在减轻体重、改善相关高雄激素血症和代谢参数方面的有效性,因此已被探索用于PCOS的治疗。2014年欧洲内分泌学会发表的PCOS立场声明中推荐在PCOS患者中使用GLP-1RA。但值得注意的是,GLP-1RA用于PCOS的治疗属于超说明书用药范畴,临床应用时应注意备案并获得知情同意。

在GLP-1RA治疗PCOS的研究中,目前主要集中在短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽。相较于单用二甲双胍,联合使用艾塞那肽或利拉鲁肽后,PCOS患者的自然妊娠数量、月经周期的频率和规律性以及体外受精(IVF)妊娠率均有显著改善。因此,对于超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴随危险因素的PCOS女性以及正在寻求不孕症治疗的女性,艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1RA单独使用或与二甲双胍联合使用是较好的选择。