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多肽类药物在制剂学上的难题及发展前景分析

2024-04-12


近年来,随着多肽合成工艺逐步成熟和药物制剂技术不断提升,多肽类药物受到国内外研究者的广泛关注,相关的研发工作已经展开。在临床医学中,多肽类药物主要用于治疗肿瘤、糖尿病、骨质疏松症等多种复杂疾病,其应用价值较高。随着健康理念受到人们日益重视,了解多肽类药物当前的发展现状,并对制剂学上的问题展开探究成为当务之急,这也是文章研究的重点。最终,对多肽类药物制剂的研究进行展望,并提出的观点和策略,仅供参考。

随着生物技术的不断发展,多肽药物的研究和应用取得了重大突破,重塑了我国现代制药工业和临床治疗机制,在制剂学领域备受关注。多肽药物容易被合成并进行改进优化,其独特特点使其具有很高的药用价值。尽管多肽药物一般半衰期较短,结构及性质不稳定,但相对于大分子蛋白或抗体类药物,多肽药物在常温下更稳定,单位活性更高。然而,多肽分子的大小、极性、亲水性和带电性不如传统小分子,因此多肽药物难以穿越生理屏障,故不能通过口服给药。因此,深入了解多肽类药物的发展现状,解决制剂学上的难题,对于帮助从事相关研究的同行具有非常重要的意义。

一、多肽类药物的定义及现状发展

1.1 多肽类药物的定义

氨基酸是蛋白质的基本组成单位,多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的化合物,其分子数在10~100之间。超过100个氨基酸即构成蛋白质,多肽与蛋白质的主要区别在于肽链的长度。多肽在生物体内具有重要的生物活性,涉及细胞生长、激素、神经等多个领域,在临床上具有特定的治疗作用。多肽药物广泛存在于生物系统中的信号分子、传递分子以及消化分子中,具有广泛的应用前景。尽管多肽类药物的开发史较短,但其发展迅猛,已成为制剂学关注的焦点。

多肽类药物的研究和临床应用现状:目前,大部分多肽类药物具有直接口服无效、生物半衰期短以及治疗周期长等特点。因此,多肽类药物的开发和应用成为当前的热点,其发展前景不可限量。20世纪90年代,每年进入临床开发阶段的多肽类药物平均为9.7种,而2000年至2010年增加到19.5种,且数量至今仍在递增。目前,多肽类药物在临床上得到了广泛应用。由于其安全性较高且疗效显著,得到越来越多医生和患者的认可,临床治疗中的地位不断提升。许多多肽类药物已被纳入国内外相关疾病的治疗指南和专家共识中,成为临床诊疗的重要支撑力量。

二、多肽类药物制剂学的挑战及应对策略

2.1 多肽类药物制剂学的挑战

多肽类药物在制剂学领域的研究备受关注,非注射用药领域尤其引人关注,研究主要集中在鼻腔给药、肺部给药和口服给药等方面。多肽类药物在制剂学上的挑战主要表现为稳定性差、体内半衰期短、不易通过生物膜以及抗原性差等原因。

第一,脱酰氨反应。Asn/Gln 残基的水解形成Asp/Glu,非酶催化的脱酰氨反应受环境和多肽结构的影响,增大pH值和升高温度有利于反应进行。

第二,氧化。多肽溶液容易氧化,一是溶液中的氧化物促进了多肽的氧化,二是多肽的自发氧化。氧化受温度、氧气分压和缓冲溶液的影响,最易氧化的氨基酸残基包括Trp、Tyr、Cys和Met。

第三,水解。肽键容易水解断裂,Asp 参与形成的肽键更易断裂,尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键。

第四,形成错误的二硫键。因为二硫键互相或与巯基发生交换,致使三级结构改变和活性丧失。

第五,消旋。除Gly 之外的所有氨基酸残基都容易在碱催化下发生消旋反应,尤其是Asp 残基。

第六,变性、吸附、聚集或沉淀。变性多与三级结构和二级结构的破坏有关,多肽变性过程中,会率先形成中间体,这些中间体因溶解度低、易于聚集,在溶液中形成的沉淀肉眼可见。

2.2 多肽类药物制剂学挑战的应对策略

首先,定点突变。通过基因工程手段替换导致多肽不稳定的残基,或增加利于多肽稳定的残基,可以有效提升多肽的稳定性。

其次,化学修饰。多肽的修饰方法多样,常用的为PEG。PEG是一种水溶性高分子化合物,无毒、可在体内降解。它能与多肽结合并提升其热稳定性,抵抗蛋白酶的降解,降低抗原性并延长其体内半衰期。

第三,添加剂。添加多元醇、明胶、糖类、氨基酸等添加剂或某些特殊盐类可提高多肽的稳定性。

最后,冻干。通过冻干可以提高多肽的稳定性,这种方法的可行性较强。

三、多肽类药物的制剂研究及展望

3.1 多肽类药物的缓释制剂研究

在临床应用中,口服是很受欢迎的给药途径,但多肽类药物口服会导致大部分药物无法被吸收,因为多肽不能通过生理屏障。静脉注射给药会因其在血液中的半衰期短而被快速消除和降解,也不能达到理想的治疗效果。为了达到用少量药物减轻患者痛苦的目的,目前主要采用缓释和控释技术:第一,注射用药过程中添加高分子聚合物,如透明质酸,提高药物的黏合度,降低其扩散速度;第二,采用脂质体或固体微粒包裹,让多肽药物缓慢渗出。

在上述方法中,固体微粒包裹应用最为广泛,可用于制备微粒的材料有聚已内酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚原酸酯等。目前多肽微囊多采用聚酯材料,尤其是PLGA。PLGA 微粒释放蛋白质的典型曲线分为三相,分别是起始爆释相、扩散控释相、分解控释相[3]。第一相指的是位于微粒表面或附近的蛋白质可以在几小时内迅速释放;第二相指的是蛋白质可通过微粒中的孔道扩散释放,为实现连续释放,需要与分解控释重叠;第三相主要是分解聚合物,形成空隙让包裹的蛋白质连续释放,实际应用中的困难在于降低起始爆释量和增加药物载量。使用该方法制备的多肽和多肽类微粒剂型有LHRH、GH、IFN、EPO等。LHRH类似物leuprolide的微粒制剂可控制药物释放长达一个月,该产品1988 年最先于法国上市,之后陆续在欧美40多个国家上市,我国在1993年引入该药物。

3.2 非注射给药途径研究

多肽药物的主要特点是分子量大、脂溶性差以及难以通过生物体的生理屏障。为了取得最佳用药效果,需采用注射形式,但频繁的注射非常痛苦。为了减轻患者的病痛和用药痛苦,人们对多肽药物的非注射用药形式展开了研究。研究国内相关文献发现,目前对此研究最多的领域是鼻腔和肺部用药。

鼻腔给药:鼻腔的黏膜面积约为200 cm2,上皮细胞间隙较大并与毛细血管紧密相连,淋巴组织丰富,血流速度约为40 mL/min,用药条件良好。通过鼻腔吸入的方式,药物可以直接进入全身血液系统,降低被大蛋白质降解和气溶胶微粒变性的可能性,促进药物吸收,达到良好的治疗效果。目前主要有喷雾和滴鼻两种用药方式,滴鼻的生物利用度更高。

肺部给药:人体肺部的吸附表面积为140 m2,远大于鼻腔,且肺部毛细血管丰富,上皮细胞间隙较大,用药过程中通透性更强。一些动物实验也表明多肽药物进行肺部给药时,生物利用度约为20%~50%,但也会有部分多肽药物被肺部蛋白质降解,或者在到达肺部组织的过程中与气溶胶微粒结合导致变性,至于哪种多肽药物适合进行肺部给药,还需要进一步分析。

在肺部给药的过程中,合适的给药方式非常关键,会对肺部释药效果产生直接影响。粉状药剂利用特定的吸入装置直达肺部是目前主要的用药方式,能起到最佳治疗效果。理想的粉状药剂需要满足以下条件:在低流速和低压力时也可大量快速解聚,直达肺部。肺部粉状药剂的给药方式尚处于研究阶段。

口服给药:口服给药不太痛苦,也较为便利,在临床中颇受欢迎,但是多肽药物不易被胃肠道吸收,所以口服存在严重的局限性,主要是因为抑制疾病发展、减轻患者痛苦的过程需服用大量药物,而多肽药物因化学结构和性质不稳定、难以通过生理屏障的特性,容易被大量肽水解酶和蛋白水解酶降解,同时部分药物即使在吸收后也会被肝脏消除,使多肽药物难以实现口服给药。目前,研究多集中在提高多肽药物穿过生理屏障和抗蛋白质降解的能力上[4]。在促进多肽药物穿过生理屏障方面,以使用促进剂为主要手段,常见的促进剂有脂肪酸、胆酸盐、螯合剂等,而克服多肽口服吸收酶障碍的手段包括应用微乳制剂、使用酶抑制剂等。

四、结语

综上所述,多肽类药物适用于多种病症的治疗,受到了较多人的关注,相关研究被提上日程。当前,有必要深入了解多肽类药物的发展现状,更要挖掘并解决多肽类药物在制剂学方面存在的难点,尤其是不稳定性这一难点,文章对此提出了应对策略,希望可以为多肽制剂的发展提供助力,进而在研发方面取得新成果,最终造福广大患者!

文章来源:制药工艺与装备

参考文献

[1] 陈晨. 多肽类药物药代动力学研究进展[J]. 化工管理,2022(14): 64-67.
[2] 周浩泽,沈子龙,徐寒梅.蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展[J]. 药学进展, 2017, 41(08): 592-599.
[3] 杨帆, 程念, 胡中平, 等. 血浆蛋白介导多肽类药物缓释研究进展[J]. 药物分析杂志, 2016, 36(12): 2084-2088.
[4] 王凤山, 张天民, 王福清. 我国多肽类药物现状与发展方向[J]. 食品与药品, 2005(06): 1-5.