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Casgevy 和 Lyfgenia:基因编辑开启治疗镰状细胞病新纪元

2023-12-19


「「Casgevy」 和 「Lyfgenia」—— 它们为什么是里程碑,它们为什么只是里程碑」

FDA于美国时间12月8日批准了两款具有里程碑意义的治疗药物,「Casgevy」(Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同研发)和 「Lyfgenia」(Blue Bird Bio研发),它们是首批针对12岁及以上患者治疗镰状细胞病(SCD)的基于细胞的基因疗法。其中,「Casgevy是首个利用CRISPR基因编辑技术的FDA批准治疗药物,标志着基因疗法领域的创新进展」

 

Casgevy和Lyfgenia是治疗什么疾病的?

 

Casgevy的适应症是:12岁及以上患有反复发作的血管阻塞危机(VOCs)的镰刀状细胞贫血病(SCD)患者的治疗(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/casgevy)。关于输血依赖型β-地中海贫血(TDT)的治疗, PDUFA日期为2024年4月30日,这里解释一下,PDUFA指的是药品用户费用法案(Prescription Drug User Fee Act)规定的特定日期,一般是在提交报批申请的10个月或6个月(加急)内,也就是说FDA会在4月30日前完成对Casgevy治疗TDT结果的审查并宣布结果。

Lyfgenia的适应症是:对于12岁及以上有镰状细胞病且有血管阻塞性事件(VOEs)病史的患者的治疗(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/lyfgenia)。值得一提的是,2022年8月Lyfgenia的母公司Blue Bird Bio就已获批了另一款药Zynteglo,用于治疗TDT。

 

致病机理和治病机理

 

人血红蛋白的结构为异源四聚体,由2对珠蛋白组成。珠蛋白有四种,141个氨基酸残基的α珠蛋白和含146个氨基酸残基的非α珠蛋白(β、γ及δ型)。其中α链基因位于16号染色体,β、δ、γ链基因位于11号染色体。胎儿血红蛋白(HbF)由一对α珠蛋白和一对γ珠蛋白组成(α2γ2),在出生后6个月内降至1%,此后变为HbA,由一对α珠蛋白和一对β珠蛋白组成(α2β2)。

SCD和TDT都是由于β珠蛋白发生了变异。SCD是由于β珠蛋白的Glu6突变为Val6造成血红蛋白通过疏水相互作用形成长链,导致细胞成为镰刀型,输氧能力下降并容易阻塞血管。TDT则是由于β珠蛋白链的合成缺少,相对增多的未结合α链自聚,导致红细胞内沉淀和溶血。

 

图源:https://sickle-cell.com/causes

 

Casgevy的策略是利用CRISPR技术对BCL11A基因敲除。BCL11A是一种转录因子,其职责是抑制HbF(胎儿血红蛋白)的表达。BCL11A基因的敲除使得造血干细胞中γ珠蛋白的表达上调,β珠蛋白表达下降,从而产生胎儿血红蛋白HbF,这是一种完全健康,可以正常携带氧气的血红蛋白形式。

 

图源:BBC

Lyfgenia的策略是使用慢病毒将增强型β珠蛋白(Blue Bird Bio 特色的T87Q)嵌入患者自身造血干细胞基因组中,持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白(HbAT87Q),从而减少VOE的发生;同时HbAT87Q也有与野生型相似的载氧能力。

图源:https://curesickle.org/genetic-therapies

图源:https://curesickle.org/genetic-therapies

 

两种药物的主要治疗流程都是先从患者体内获取骨髓造血干细胞(CD34+),再在实验室中用CRISPR对造血干细胞进行编辑(Casgevy用的是电转法),或用慢病毒载体插入相关基因(Lyfgenia),最后患者清髓并将编辑过的造血干细胞回输。

 

为什么(只)是里程碑

 

目前,SCD和TDT的常规治疗方法主要是药物治疗和输血治疗,但这些方法只能缓解症状,不能根治病因,而且还有一定的副作用和风险。唯一能够彻底治愈的方法是骨髓移植,但这需要找到匹配的捐赠者,而且移植的成功率和安全性也不能保证。

Casgevy和Lyfgenia疗法的优势在于,它们不需要寻找捐赠者,而是利用患者自身的造血干细胞,通过基因插入或编辑,使其能够产生功能性的血红蛋白,从而大幅改善患者的血液状况和生活质量。两种疗法的临床实验效果都很好,患者接受Casgevy治疗后,80%的等位基因被编辑,99%的细胞表达HbF;在参与Lyfgenia临床试验的32例患者中,30位患者(94%) 的VOE得到有效治疗,其中的28位(88%,包括8名青少年)成功达到了VOE完全消除,这其中包括了8例青少年患者。这两种疗法都是一次性的,效果却如此拔群,因此虽然大家都大谈Casgevy而忽略了Lyfgenia(搜Lyfgenia出来的甚至也有一半是Casgevy),但将二者都称为里程碑并不为过。至于为什么Casgevy被更多人认为是“超大碑”,原因也是显而易见且被说了很多次的 – 它是首款获批的使用CRISPR技术的疗法。

目前基因编辑疗法的临床试验很多,大厂共襄盛举,包括但不限于: 「CRISPR Therapeutics」自己的超过10个管线,「Intellia」 的治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的NTLA-2001,治疗遗传性血管性水肿的 「NTLA-2002」 以及体内和体外CRISPR疗法的诸多管线(NTLA-2003, NTLA-3001, NTLA-6001),「Verve Therapeutics」 的针对PCSK9的单碱基编辑疗法 「VERVE-101」 和 「VERV-102」

但是,也有一些原因决定了Casgevy和Lyfgenia只能是里程碑,而不是SCD的终点。首先是「安全问题」,Lyfgenia由于是「慢病毒载体有潜在致癌风险」,从出生的第一天起就会被打上黑框(Blue Bird股价在FDA批准之后下跌了近40%)。Casgevy虽然没有黑框警告,但也有潜在的「安全隐患」,比如基因编辑的脱靶效应,即使已知的脱靶效应很小,并不代表脱靶效应不存在;而且基因编辑没有后悔药,长期安全性也有待考证,FDA的建议是,Casgevy的每位接受治疗的患者都要接受长达十五年的跟踪随访,这也是前所未见的。更何况两种疗法也都需要清髓(可以理解为是化疗),其导致的免疫缺陷和生殖缺都不可小觑。Lyfgenia在临床试验过程中出现了两例白血病或骨髓异常增生导致死亡的病例,均是由于清髓导致,这件事也凸显了这两种治疗方法的不完善之处。目前,许多在研的CRISPR管线采用非病毒载体以及结合靶向分子的策略,以提高基因编辑的特异性和安全性。

其次是「价格问题」。Casgevy报价为220万美元,Lyfgenia为310万美元,都是突破天际的“里程悲”级的高价(对比一下,造血干细胞移植的价格约为20-30万美元)。暂且不讨论两种疗法是否可以纳入医保,至少有80%的SCD患者出现在撒哈拉以南的非洲,在这样的高价下,那里的人们能否接受治疗,或者说这些疗法对于这部分人是否公平,成为一个值得思考的问题。基因编辑技术的强大和精准治疗的可能性令人鼓舞,尽管这也意味着我们正进入一个能够通过花费来根本性改变自身的时代。从这个角度说,引用丘吉尔的名言:「这不是结束,这甚至不是结束的开始。但这可能是开始的结束」。这一新兴治疗方式的涌现,标志着我们可能正站在一个新时代的门槛,尽管我们也需要关注其带来的各种挑战和问题。