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重磅!治疗性多肽对标司美格鲁肽,千亿美元市场等待认领?

2023-11-24


最近几周,医药圈的刷屏事件想必各位手机爱好者们都已经看到了,除了最新的CRISPR基因编辑技术用于治疗地中海贫血(SCD)的获批,就是网红爆款减肥药司美格鲁肽(Semaglutide,商品名Ozempic, Rybelsus, Wegovy)年终销售报告,以及礼来的新药,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂tirzepatide(Zepbound)的获批。

为了学习药物开发的宝贵经验,本期我们将和大家详细的介绍一下治疗性的环肽药物。

热点减肥药与肽息息相关,对网红减肥肽感兴趣的小伙伴们可查看本公众号的前期文章>>>司美格鲁肽最大竞争对手重磅来袭!对治疗新获批的SCD基因编辑疗法(MHRA获批,FDA的决定将在12月8日公布)我们公众号后续将持续更新,敬请关注!!

引言

纵观当前获批的药物,其类型主要分为合成小分子和生物大分子两大类(如抗体药物、核酸等)。然而,小分子药物的研发周期较长,其体内代谢复杂,通常会导致毒性和安全性等重要问题。此外,一个显著的挑战在于将有限的小分子化合物库与某些具有挑战性的潜在靶点结合起来,使得发现引导化合物更为困难,从而阻碍了对新靶点的早期研究。与小分子药物相比,生物大分子药物主要由存在于人体中的氨基酸或核苷酸组成。它们较不容易引起不良反应,除了一些潜在的免疫反应。然而,生物大分子药物也存在制造过程复杂、稳定性差以及给药途径受限等缺点。多肽药物处于生物大分子和小分子药物之间,兼具两者的优势。多肽药物由人体内常见的氨基酸经过药物化学优化和修饰构成。此外,其相对较小的分子量使得通过常规合成手段能够产生具有优异均一性和稳定性的肽。多肽药物还可以针对特定的靶点进行开发,尤其是蛋白-蛋白相互作用中的八点蛋白,因此,多肽药物开发正在收到越来越多的关注和兴趣。在近年中,多肽药物的研发成为了药物研究中的新兴趋势,新闻中我们也时常能见到“千亿(人民币甚至美元)市场“,”高速增长“,“前景广阔”等关键词。目前多肽药物的市场份额约占药品市场总份额的2%左右,却常年维持着大于10%的高增长率,因此用嗷嗷待哺,未来可期形容毫不为过。而其中,环肽药物又是多肽药物中最有前景的一个。

环肽的优势和环肽药物

环肽是一类包含一个或多个环状结构的肽亚型,通过端到端、头部或侧链到侧链的环化反应产生。环肽主要由5-30个氨基酸组成,分子量在500-3000 Da之间。由于其较小的分子量,极高的与靶标的结合力和特异性,以及良好的稳定性,可修饰性和优秀的药代动力学性质,环肽是现代药物发现中最具吸引力的方向之一。与线性肽相比,环肽具有几个优势。首先,在作为靶标特异性药物时,线性多肽往往较为不稳定,并且容易受到细胞内蛋白水解的影响。与之相反,多肽的环化致使在环状结构内引发分子内氢键作用,减少了分子的外部氢键结合能力,从而降低了总极性,从而增强了环肽的细胞膜透过性增加,使其可以更有效地穿过细胞膜达到细胞内靶点。此外,环化导致形成多个β-turn二级结构,进一步减小了极性表面积,增强了细胞透过性。其次,更刚性的构象提高了环肽与靶点结合的亲和力和特异性,而构象灵活性的削弱降低了分子适应蛋白酶催化位点的可能性,从而提高了其蛋白酶抗性。最后,环肽中较大的相互作用表面的形成允许更有效地干预蛋白质-蛋白质相互作用,进一步增强了环肽的药物活性。截至2022年,FDA和EMA批准的60多种肽药中,超过三分之二为环肽形式。

目前,临床研究中大约有40种环肽药物,近年来处于临床前研究和临床研究阶段的环肽药物数量稳步增加,平均每年有一种新的环肽药物进入临床开发。(一个冷知识送给大家:市面上的胰岛素产品如普通胰岛素,甘精胰岛素,门冬胰岛素等,都是环肽哟。)除了像催产素、万古霉素和环孢霉素等众所周知的例子外,最近批准的环肽药物还包括anidulafungin, lanreotide, 和linaclotide等。这些药物源自天然产物及其衍生物,其适应症主要集中在传染病和肿瘤领域。

环肽药物及环肽有候选药物举例

在灿若繁星(>50颗)的多肽药物和更加灿若繁星(这次是真的)的候选多肽药物中,有很多值得我们学习的例子。最著名的环肽药物之一是环孢素(图1A)。它是一种免疫抑制剂,广泛用于预防器官移植排斥和治疗各种自身免疫性疾病,如风湿性关节炎和牛皮癣。环孢霉素源自由真菌Tolypocladium inflatum产生的环肽。它的主要作用机制是抑制免疫反应,特别是抑制T细胞的活化,从而防止移植器官的排斥。现代技术在设计环肽(例如结构辅助设计)和环肽库筛选(例如噬菌体展示和mRNA展示)方面取得了重大进展,通过结构辅助的设计以及高通量筛选获得能够与靶标蛋白结合,并具有出色的亲和力和特异性的候选多肽。这类方法的应用使得生物活性环肽的发现呈指数级增长。Zilucoplan,FDA批准的孤儿药,就是一个优秀的案例(图1B),它是通过mRNA展示技术开发的。这种创新药物作为C5补体抑制剂,对抗人体血液中LPS诱导的C5a的产生,因此用于治疗重症肌无力。

图1. 环孢素(A), Zilucoplan (B), BT-1718 (C), a和 ALRN-6924(D)的化学结构示意图。

在环肽药物的开发竞争中,Bicycle Therapeutics是利用噬菌体展示技术开发双环约束肽药物的领先者之一。该公司在温和条件下利用化学交联构建环肽,并通过噬菌体展示的方法筛选针对靶标双环肽。这些肽通常由9到15个氨基酸组成,具有良好的组织渗透能力,能够穿透肿瘤组织并实现有效的停留,同时具有高靶向选择性。目前,有六个公开披露的调查项目主要集中在癌症治疗领域。其中一个例子是以 MT1-MMP为靶点的药物BT-1718(图1C),目前已进入2期临床试验(NCT03486730)。MT1-MMP在实体肿瘤组织中过表达,并在肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用。以MT1-MMP为靶标的传统的小分子和抗体的开发在不同程度上都遇到了瓶颈,但BT1718在TNBC和NSCLC中显示出良好的耐受性,展现出环肽药物在药物开发方面的优势。Aileron Therapeutics开发的ALRN-6924(图1D)是一种通过噬菌体展示技术获得的订书肽,靶点包括MDM2和MDMX。订书肽通过与具有刚性结构的碳氢化合物交联分子形成碳碳键从而稳固多肽的α-螺旋结构,ALRN-6924具有良好的细胞膜渗透性,可以同时靶向MDM2/MDMX,释放肿瘤抑制蛋白p53的抑制,并激活其正常功能,包括细胞周期调控、DNA修复和凋亡。在过表达野生型p53的肿瘤中取得了有希望的I/IIa期临床试验结果。ALRN-6924也正在研究与其他药物联合使用以增强抗肿瘤效果。ALRN-6924的成功是药物领域中环肽的重要进展。

 
总结和展望

我们在本公众号以前的文章中曾介绍过噬菌体展示技术(药物发现的巅峰工具:噬菌体展示技术解析),而从示例中可以看出,噬菌体展示技术和mRNA展示技术等代表着多肽药物开发的未来 – 高通量筛选。噬菌体展示技术不论是筛选与疾病相关的靶向肽,还是作为探针检测疾病相关生物标志物,都能实现在短时间内从大规模的多肽库中1遴选出具有高结合力和高特异性的候选多肽,因此在药物的开发中具有很大的优势。

图2. 环肽构建方法举例:(A) 单环肽或订书肽, (B) 双环肽, (C) 三环肽。

在环肽药物的开发中,目前的主要挑战在于如何将对噬菌体上的线性肽进行改造(如二硫键,订书肽以及其他成环方式,见图2)以获得具有固定环化结构的环肽,同时保持噬菌体的感染性和复制性。目前通过化学方法,已可以获得具有不同结构和不同特性的单环至多环肽库,更丰富的环化方法将显著增强噬菌体展示环肽库的多样性,提升在早期药物发现中的作用。噬菌体展示或类似的高通量筛选代表了药物开发的初始阶段,此后则需要大量努力来完善环肽药物候选,包括化学修饰、结构优化和功效评估等任务。预计在不久的将来,基于噬菌体展示的环肽药物将逐步获得监管批准并进入市场,进一步推动该领域的发展。