全部
  • 全部
  • 产品管理
  • 新闻资讯
  • 介绍内容

困知“免”行,“疫”无反顾 -- 【多肽药物的力量】之在癌症免疫中的应用

2023-10-27


癌症发病率和死亡率每年都在增加。由于技术手段尚不完善,很多患者在初次诊断时已处于晚期,或者肿瘤位置隐蔽早期诊断无法发现,因此手术、化疗和放射疗法这三大广泛采用的治疗方法并不尽如人意。同时,许多癌症即使经过手术、放射疗法和化疗治疗后,仍然容易复发,因此晚期疾病患者的长期生存仍然不够理想。自1986年第一款第一种免疫疗法药物,一种抗肿瘤细胞因子,干扰素α-2(IFN-α2, 药品名Intron A)面世以来,免疫疗法作为癌症的第四大治疗模式,已经得到了越来越多的认可和关注。免疫疗法是运用自身免疫系统来对抗癌症,其主要机制是:

1. 通过操控多种免疫细胞来激活免疫细胞的抗肿瘤免疫反应;

2. 克服肿瘤的免疫逃逸。

肽类药物是肿瘤免疫疗法的有望选择,因为它们具有低生产成本、高序列选择性、高组织渗透性、低毒性和低免疫原性等优点,而且辅助匹配和纳米技术等技术可以进一步优化肽类药物的效果。多肽作为药物的优势、特点和在抗肿瘤领域的其它应用已在本公众号前期文章中叙述(参见>>>否极“肽”来,落花“瘤”水 --【多肽药物的力量】之在癌症治疗中的应用),这里不再赘述。

本文将集中介绍多肽类药物分子在:

1. 针对多种免疫细胞(如T细胞、树突状细胞(DC),图1)的免疫激活

2. 免疫检查点相关方面的研究现状和临床试验情况。

图1.肿瘤相关的免疫细胞。

图源:https://doi.org/10.1038/s41417-021-00303-x


2.免疫细胞相关的多肽药物
 
2.1用于激活T细胞对癌细胞免疫反应的多肽药物
 
在正常的情况下,人体的免疫系统能够识别和消除包括癌细胞在内的一些变异的细胞,但肿瘤细胞可以采取多种机制来抑制人体免疫系统的进攻,从而逃避杀伤,使它们能在抗肿瘤免疫反应的各个阶段中存活。T细胞作为主要的免疫细胞,通过与靶细胞结合并释放包括穿孔素、颗粒酶和其它非分泌途径来攻击靶细胞,诱导细胞溶解和细胞凋亡。在肿瘤免疫的过程中,CD8+ 胞毒T细胞(CTL)是增强免疫反应的主要力量。表1为目前正在进行临床试验的T细胞相关的多肽药物信息。
 

表1.临床试验中的T细胞相关多肽药物信息汇总

这些临床试验的适应症主要集中在黑色素瘤(NCT01846143,NCT02275416),脑瘤(NCT02960230,UMIN000013381)等。临床试验已经确认了这些肽类药物的安全性和耐受性。T细胞免疫响应的患者可观察到显著的无病进展率改善和生存期延长。值得注意的是,RhoC衍生物多肽在临床试验中诱导了持续10个月的强烈CD4+ T细胞反应。这种持久的免疫反应可以有效预防肿瘤的复发和转移。

 

PART.2.2  DC细胞相关的多肽抗癌药物

树突状细胞(DC)是一种免疫系统中的专门抗原呈递细胞,它们能够捕获外来抗原(如病原体的蛋白质片段)并将其呈递给T细胞,从而激活免疫反应。携带抗原性肽的DC能够诱导相应特异CTL的增殖和细胞因子的表达,同时,应用两个或以上的多肽可能实现更好的肿瘤特异性和抗肿瘤效果,将新抗原肽与常见抗原肽结合可能会提高疗效。表2为DC相关的多肽药物的临床试验汇总。

表2.临床试验中的DC细胞相关抗原多肽药物信息汇总

临床研究表明,各种抗原性多肽肽-树突状细胞在晚期肺癌、前列腺癌、急性白血病、晚期乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症病患中能够诱导有效的特异性CD4+、CD8+T细胞内细胞因子反应,而没有明显的毒性副作用。此外,调节性T细胞(Treg)的数量也减少,暗示着免疫抑制可能会被逆转,针对树突状细胞的多肽药物的疗效和安全性需要在更大的人群和前瞻性研究中进行评估。


3.免疫检查点抑制剂相关多肽
免疫检查点是免疫系统的正常组成部分。它们的作用是防止免疫反应过于强烈,以至于破坏身体内的健康细胞。在肿瘤细胞表面,免疫检查点蛋白在T细胞识别肿瘤细胞并与其他细胞表面的伴侣蛋白质结合时发挥作用。当检查点和伴侣蛋白共同与T细胞作用时,它们向T细胞发送一个“停止”信号,从而避免T细胞杀伤癌细胞。免疫检查点抑制剂就是通过阻止检查点蛋白,防止“停止”信号的发送,从而允许T细胞杀死癌细胞(图2)。目前上市的主要免疫检查点抑制剂均为单克隆抗体,例如针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)的Ipilimumab(药品名Yervoy)及更为知名的PD-1/PDL-1相关的免疫检查点抑制剂,如Atezolizumab (药品名Tecentriq)。

 

图2.免疫检查点抑制剂的机理。图源:NIH

表3.文献报道的有免疫检查点抑制效果的多肽汇总(不完全名单)

通过高通量筛选技术如噬菌体展示等技术,已经鉴定出了多种能够阻断免疫检查点如PD-1/PD-L1,CTLA-4和LAG-3的肽类(见表3)。例如,使用噬菌体展示技术筛选出的免疫检查点抑制剂多肽PD-L1Pep能够诱导PD-L1的内化从而降低其在细胞表面的表达水平。在阻断PD-1/PD-L1相互作用后,T细胞得以重新激活;同时观察到了Treg的减少以及白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ和颗粒酶B的分泌增加。在黑色素瘤、结肠癌和肾癌的临床前模型中,NP-12抑制肿瘤生长的效果并不弱于市售的PD-1靶向抗体。这些例子均展示出多肽在作为免疫检查点抑制剂方面的应用潜力;同时,高通量筛选技术的协助可以使获得目标多肽的效率大大提升。除了PD-1/PD-L1外,探索多种免疫检查点阻断的方法也多有报道。例如,p344可以有效地阻断CTLA-4/B7–1免疫检查点以恢复淋巴细胞的免疫活性。然而,有人提出,与PD-1/PD-L1相比,阻断CTLA-4/B7–1的安全性较低,因此,肽类阻断的安全性需要进行严格评估。

4.结论与展望
 
近年来,肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗中备受关注的研究课题。多肽药物是药物开发领域中的一个重要领域,也是肿瘤免疫疗法中的良好候选药物。
肿瘤免疫相关的多肽的功能可以总结为三个方面。
首先,肽类可以逆转抑制性肿瘤微环境,使其变为抗肿瘤的免疫微环境。例如,它可以逆转肿瘤相关巨噬细胞(TAM)介导的免疫抑制,激活NK细胞,阻断免疫检查点,减少Tregs,这类多肽虽然多有文献报道(参考文献:doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188486),但进入临床试验的候选多肽尚未见诸报端。
其次,肽类可以作为抗原直接激活T细胞,或诱导DC成熟并激活T细胞。本文总结了目前正在进行临床试验的相关多肽药物,也总结了可以与单克隆抗体相媲美的免疫检查点抑制剂相关的多肽。
第三,经过筛选和优化的多肽可以与其它药物联用,或者作为靶向多肽来递送mRNA疫苗等(参见>>>否极“肽”来,落花“瘤”水 --【多肽药物的力量】之在癌症治疗中的应用)。利用高通量筛选技术寻找具有强大免疫激活功能的多肽候选药物是具有重要意义的工作。

然而,值得注意的是,肽类存在易降解、免疫原性较低和半衰期短等缺点。通过优化佐剂的配对或对多肽进行修饰可以改善这些不足,因此需要更多相关研究。利用纳米技术或将肽类与其他抗肿瘤药物/肽类进行嵌合也是一种有前途的协同抗肿瘤策略,值得进一步探索。与化疗、放疗、手术、靶向疗法相比,基于肽类的免疫疗法与其他疗法的组合对于晚期癌症患者更为有效。尽管当前的临床前和临床研究已经取得了一些成果,更深入的研究将能够造福全球的肿瘤患者。

科生景肽肽类药物发现平台

科生景肽拥有领先多肽药物工艺开发经验,通过成熟的开发流程以及大幅流程优化大大缩短了工艺开发时间,建立了一个全面高效的多肽药物研发平台。我们可以提供从靶标蛋白验证、到先导化合物筛选、到候选化合物确定以及临床前研究的一站式新药研发服务。我们将根据客户的需求,为每个项目提供合理性设计保障服务,确保工艺的经济性、稳健性以及产品质量的可控性。