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Rpd3S通过多种模式识别H3K36me3实现核小体的动态脱乙酰化

2023-10-24


今天跟大家一起分享一篇由清华大学医学院李海涛教授课题组在国际学术期刊《自然》上发表最新研究成果,报道了重要的表观遗传学调控复合物Rpd3S的结构基础及功能调控机制方面的新发现。

背景

动态的组蛋白修饰及其相互作用在基因调控中发挥着至关重要的作用。例如,组蛋白H3赖氨酸4位三甲基化(H3K4me3)和H3赖氨酸36位三甲基化(H3K36me3)是一个转录单元的转录起始位点和编码区域的特征标志。组蛋白甲基转移酶Set2可以直接被伸长的RNA聚合酶II招募,并特异性地甲基化H3K36。在酵母中,Rpd3S是特异性识别H3K36Me3的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物,通过其去乙酰化活性抑制异常启动子的转录(通路缺陷会在编码区组蛋白上发生多位点乙酰化,引起染色质结构变化后会导致潜在的启动子激活)。因此,Set2-Rpd3S调控轴建立了H3K36甲基化和组蛋白去乙酰化之间的相互作用,以抑制异常的转录。

Rpd3最初被确定为全局基因调控和共抑制因子,并且在1996年首次被报道具有HDAC功能。这一发现,连同Gcn5作为转录相关的第一个组蛋白乙酰转移酶,奠定了染色质生物学和表观遗传学的新范式。在酵母中,Rpd3作为I类HDAC家族成员,可以与Sin3、Me1、Rco1和Eaf3组装成一个0.6 MDa的Rpd3S复合物。同时,Rpd3、Sin3和Ume1也可以与不同的因子(包括Pho23、Cit6和Ume6等)组装成一个1.2 MDa的Rpd3大复合物(Rpd3L)。Rpd3S和Rpd3L都参与基因抑制,具体取决于H3K36me3与H3K4me3的甲基化背景。Rpd3S复合物通过Eaf3亚基的染色质结构域CHD(CHDEaf3)以及结合未修饰的组蛋白H3 N-末端尾巴的Rco1 PHD(PHDRco1)识别H3K36me3。组蛋白H3K36me3通过调控Rpd3S复合物亚基内相互作用促进其对组蛋白H3和H4的去乙酰化酶活性。此外,Rpd3S复合物在H3K36me3导向的去乙酰化中根据DNA linker长度显示出对二核小体的偏好性。总之,这些生化特性表明Rpd3S与其修饰的核小体底物之间存在多价和动态的相互作用,但其结构基础有待深入研究。

在本研究中,李海涛教授课题组通过采用冷冻电子显微镜(cryo-EM)、生化及基于酵母的实验,为Rpd3S复合物在开放染色质水平上的组装、催化和修饰之间的相互作用提供了分子和机制上的新见解。

图1:a. Rpd3S复合物结构的示意图,未解析结构的域着以灰色表示(Rpd3S复合物亚基的颜色方案在b中标示出)。b. 整个Rpd3S复合物的冷冻电镜(Cryo-EM)图与头部-桥梁-右臂区域的2.7 Å图和左臂区域的3.2 Å图集成在一起。WD40: WD40 β-螺旋结构域。c. 全局展示Rpd3S复合物,突出显示了Rco1–Eaf3异二聚体。Rco1的PHD1(浅棕色)和MID(黄绿色)结构域以及Eaf3的MRG结构域(蓝紫色)以surface显示;其他结构域以cartoon形式显示。虚线表示不同角度的SBD表面(SBD-R和SBD-L)。d. Rco1的SBD结构域与Sin3的SBD-L表面和桥梁区域中PAH3结构域的相互作用的近距离视图。E. 带有Rco1的PHDs的指示的组蛋白肽的等温滴定量热图拟合曲线。H3un,未修饰的H31–10肽;PHD1-DM,PHD1双突变体(E260K/D261K)。ND: 未确定。

Rpd3S 核心复合物结构

为了进行结构分析,课题组在昆虫细胞中利用杆状病毒系统共表达了酵母Rpd3、Sin3、Rco1、Eaf3和Ume1的全长蛋白,成功地重组了Rpd3S复合物(图1a),并利用单颗粒冷冻电镜分析获取结构。在结构模型中,包含一个Rpd3和Sin3,以及两个Eaf3和Rco1(图1b)。Ume1在电镜结构中电子密度云缺失无法解析,但是交联质谱(XL-MS)进一步确认了Ume1的存在,它主要与Sin3的C-末端尾部相互作用。Sin3的C-末端尾部和Ume1在结构中都不可见,表明它们的位置是灵活的。解析的结构包括Sin3的664-1322号残基,Rpd3的17-384号残基,Eaf3-A的220-401号残基,Eaf3-B的221-374号残基,Rco1-A的107-565号残基和Rco1-B的262-358号残基(图1a),构成了以Rpd3位于中心的催化核心复合物。Rpd3S核心复合物的总体结构可以分为四个部分:包括Sin3的HDAC相互作用域(HID)和全长Rpd3的头部区域;包括Rco1-A的PHD2和Sin3结合结构域(SBD)以及Sin3的PAH3结构域的桥梁区域;以及分别由Eaf3的MORF相关基因(MRG)结构域(MRGEaf3)和Rco1的PHD1结构域以及MRG相互作用结构域(MID)(PHD1–MIDRco1)组成的右臂和左臂。

两个Eaf3-Rco1二聚体的不对称组装

在Rpd3S中,Eaf3和Rco1首先通过MRGEaf3和PHD1–MIDRco1形成异源二聚体。然后,两个异源二聚体不对称地结合在Rpd3和Sin3上,形成一个由六个亚基组成的催化核心复合物(图1c)。Eaf3包括三个域:CHD、DNA结合区域(DBR)和MRG,而Rco1包括PHD1、MID、PHD2和SBD域。MID结构域以前被定义为与Sin3相互作用的域(SID),应该与Sin3的PAH域相互作用。然而,从结构中可以看到这个SID结构域和MRGEaf3之间同样发生相互作用。同时,结构分析还确定了一个在Rco1的PHD2之后出现的SBD。这个SBD由一个打结的螺旋线和一个α-螺旋组成,并直接与Sin3的PAH3相互作用(图1c)。

这两个高度整合的MRG–PHD1–MID模块构成了Rpd3S复合物的右臂和左臂,它们使用不同的表面进行不对称的Rpd3S组装。在左臂上,MRGEaf3-B和MIDRco1-B形成SBD-L表面,与Rco1-A的SBD以及随后与Sin3 PAH3的组装相互作用(图1c)。相比之下,右臂中的MRG–PHD1–MID模块使用相反的SBD-R表面,包括MRGEaf3-A和Rco1-A PHD1结构域(图1c)。令人惊讶的是,尽管打结的螺旋结构不可见,但Rco1-B的C端SBD域的螺旋结构也参与了SBD-L表面的相互作用。如图1d所示,Rco1-A(橙色)的SBD域和Rco1-B(粉色)的SBD螺旋通过广泛的疏水相互作用连接PAH3Sin3和左臂。Rco1有两个PHD结构域,等温滴定热量计滴定实验确认PHD1对未修饰的组蛋白H3残基1–10(H31–10)有相互作用,Kd值为39μM。但由于组蛋白表面受阻,PHD2没有H31–10并没有结合。事实上,PHD2被Rpd3和Sin3夹在中间,更像是一个组装模块而不是一个读取器(图1c)。总之,Rpd3S复合物具有两个CHD用于H3K36me3的识别和两个PHD1用于未修饰的H3K4的识别,它们可以协同增加核小体结合的多价性。

Rpd3S核心复合物中的Rpd3协调

Rpd3被Sin3、Rco1-A和Eaf3-A的离散区域包围,包括Sin3 HID域的HID-N、loop S、四螺旋指(FHF)和HID-C,Rco1-A的PHD1和PHD2指、Eaf3-A的C端螺旋尾巴(αE)以及Rco1-A的背面表面的延伸α-β-螺旋(αβC)结构。这种高度协调的亚基内部组装主要通过大量的氢键和静电对,以及HID-N和FHF的一些特征性疏水维持,确保Rpd3S催化核心的稳定关联。除了Rpd3,最大的亚基Sin3在Rpd3S中也有支架作用。电镜结构研究表征了Sin3的第三个PAH3域,它负责与Rco1的相互作用和左臂组装。

图2:a. 核心Rpd3S复合物与H3K36me3修饰的核小体结合的模型,处于紧密状态。b. 核心Rpd3S复合物与H3K36me3修饰的核小体在紧密状态下的接触的立体视图。Sin3、Rpd3、Eaf3和Rco1以卡通形式显示。核小体以surface显示。不可见的左臂区域以灰色表示。c. 显示核心Rpd3S复合物的紧密状态和松散状态的两个叠加视图,分别以橙黄色和淡青色显示。突出显示了组蛋白H2A和H2B的H3和H4以cartoon形式显示。d. CHD结构域与H3K36me3修饰的核小体的模型。组蛋白H2A和H2B的尾巴用箭头标记。核小体DNA的位置标记为SHL位置。

Rpd3S与H3K36me3核小体结构

Rpd3S复合物主要作为H3K36me3依赖的核小体去乙酰化酶。Rpd3S复合物中存在两组份

Eaf3进一步强调了H3K36me3在核小体水平去乙酰化中的重要性(Eaf3上有识别H3K36me3的结构域)。为了探索其分子基础,课题组重构了H3K36me3修饰的核小体,并制备了交联的Rpd3S-核小体复合物以进行冷冻电子显微镜研究,结果获得了两种Rpd3S-核小体复合物的结合模型(“紧密”和“松散”),其全局密度图分辨率分别为4.0和4.0 Å。精修显著改善部分电子云密度,紧密状态的下CHD-H3K36me3核小体为2.8 Å, Rpd3S复合物为3.3 Å,松散状态的Rpd3S复合物为3.4 Å。

Rpd3S催化核心的总体结构基本保持不变,除了左臂的密度较差,这可能是因为缺乏与核小体的接触导致的(图2a)。值得注意的是,Eaf3的两个CHD结构在H3K36me3核小体存在的情况下变得可见,其中Eaf3-B CHD识别DNA超螺旋位置(SHL)+1处的H3K36me3,Eaf3-A CHD与DNA SHL +7处的H3K36me3结合(图2b)。尽管两个H3K36me3是通过二分轴对称的,但Rpd3S对H3K36me3核小体的识别和结合是非对称结合:在这种情况下,一个Rpd3与核小体的一侧两个H3K36me3相结合,并将其Rpd3的催化中心定位到H4组蛋白的N-末端以进行去乙酰化(图2b)。在紧密状态和松散状态中,两个CHD结构都以H3K36me3为锚点(图2c)。结构比对显示Rpd3S催化核心从紧密状态到松散状态的旋转位移,其中右臂内的Rco1-A的MID结构在松散状态下离开与SHL +7相邻的连接DNA(图2c和补充视频3和4)。两种结合方式的存在表明Rpd3S酶与其核小体底物之间的动态相互作用,这可能有助于酶对位于H3和H4尾部的不同乙酰化位点进行识别。此外,结构研究揭示了Rpd3S的催化中心与核小体中H2A和H2B尾部相距较远(图2d),也验证了Rpd3S主要在H3和H4上发挥去乙酰化作用。

图3:a. 核心Rpd3S复合物与经过组蛋白H4去乙酰化后的H3K36me3修饰的核小体结合的模型。相互作用被轮廓标出,并在指示的面板中近距离显示。b. 以a中所示的紧密状态为基础,详细展示了H4的N末端与Rpd3之间的位置。c. 以a中所示的核心Rpd3S复合物与H3K36me3修饰的核小体之间的相互作用为基础,详细展示了CHD和核小体DNA之间的相互作用。CHD的残基和核小体DNA的核苷酸参与识别和H3尾巴残基,以stick形式显示。选定的氢键以红色虚线显示。d. 以a中所示的Rco1 MID与核小体连接DNA之间的相互作用为基础,详细展示了界面上的残基。e. 以a中所示的Sin3与核小体DNA在SHL+2.5位置之间的相互作用为基础,详细展示了Sin3的残基和核小体DNA中参与识别的核苷酸。选定的氢键以红色虚线显示。

Rpd3S与H3K36me3核小体的相互作用

核小体层面的复合物电镜结构揭示了Rpd3S与H3K36me3核小体之间的多价相互作用,包括两对CHDEaf3-H3K36me3识别、MIDRco1和linker DNA相互作用,以及Sin3 HID-核小体DNA相互作用,共同将H4 N-末端尾巴定位到Rpd3的催化中心(图3a,b)。CHDEaf3结构采用染色体筒折叠,与H3K36me3以及核小体DNA结合(图3c)。H3K36me3的三甲基赖氨酸基团

插入到CHDEaf3的芳香性笼中(CHDEaf3的Y23、Y81、W84和W88形成,并通过阳离子π和疏水作用稳定)。此外,CHDEaf3的G83-W88L环结构通过静电(K85)和氢键(G83)相互作用和DNA结合(图3c)。linker DNA由Rco1-A MID内的S315–K321段识别。SHL +2.5的核小体DNA由Sin3的HID-C区域识别,涉及Sin3的Q937、K941、H1221、Q1222和K1244以及DNA小沟的骨架磷酸盐的多个静电或氢键对(图3e)。在从紧密状态到松散状态的结合模式切换过程中,H3K36me3识别和SHL+2.5的DNA相互作用作为锚定位点,使得Rpd3S的旋转位移,并且在过程中,linker DNA的作用会暂时中断,显示酶-底物结合的动态性。

Rpd3S引导的组蛋白去乙酰化的识别

为了在生化实验中探究Rpd3S通过多价结合引导的组蛋白去乙酰化过程,课题组利用化学合成的组蛋白H4(K5acK8acK12acK16ac)和H3(K9acK14acK18acK23acK27acK36me3)的多组合修饰,并重新构建了一个特制的核小体用于酶活性测定,并使用乙酰化位点特异性的抗体来监测特定组蛋白乙酰化标记的去除,乙酰化位点的特异性通过斑点印迹法验证。在0到25.6 nM的酶浓度区间来测量特定核小体底物(500 nM)的去乙酰化效率,结果显示野生型Rpd3S可以有效地去除大部分H3和H4乙酰化标记,除了H3K9ac(4a,左)。这与之前的研究结果一致,表明Rpd3S可以作为组蛋白H3和H4的HDAC。

图4:a. HDAC(组蛋白去乙酰化酶)活性测定,测量了包含野生型Rco1(左侧)、Rco1 PHD1突变体(中间)和Rco1左臂区域突变体(右侧)的Rpd3S复合物对H3K36me3和高度乙酰化核小体的活性。通过western-blot方法鉴定反应产物。数据代表了三次独立实验。b. Rpd3S复合物与组蛋白H3上的H31–16K14ac在组蛋白H3去乙酰化过程中的对接模型的全局视图。c,d. 以cartoon(c)和sruface(d)的形式详细展示了Rpd3S复合物与组蛋白H3K14ac之间的相互作用。

之前的结构揭示了Rco1-A的PHD1结构位于Rpd3S的催化中心旁边。鉴于PHD1是未修饰的组蛋白H3K4的读取器(图1e),而H3K14ac是最受偏好的去乙酰化位点之一(图4a,左)。课题组基于PHD-H3K4和HDAC1-H4K16ac的同源复合物结构,在Rpd3S上对接了一个组蛋白H3K14ac肽段。在能量最小化模型中(图4b,c),组蛋白H3K4尾部锚定在PHD1的β1表面,使H3K14ac得以延伸指向Rpd3的催化中心。在这种情况下,H3K9被限制在距离催化中心数个残基的位置(图4d),这解释了观察到的H3K9ac去乙酰化的低效率。有效的H3K14ac去乙酰化强调了未修饰的H3K4的识别和H3去乙酰化之间的相互作用。Rpd3S对组蛋白H3 K18ac、K23ac和K27ac的非特异性活性表明,在通过Rco1-A PHD1读取H3K4和Eaf3-B CHD读取H3K36me3的组合读取之后,这些位点与催化口袋的动态结合(图4b)。

为了探究PHD1和CHD结构域的作用,课题组设计了一个Rco1(E260K/D261K)突变体,破坏了PHD1的活性,以及Rco1(L509A/Q510A/K511A/I512A/Y549A/Y556A/M560A) (Rco1(7mu)),该突变体破坏了SBD界面以及左臂和Eaf3-B CHD的结合(图1d)。酶活性分析表明,在PHD1突变后,Rpd3S对组蛋白H3的去乙酰化活性明显受到影响,但对H4没有明显影响(图4a,中)。此外,H3K4的三甲基化对核小体去乙酰化的影响与E260K/D261K突变体相似。这与先前的报告一致,表明H3K4me3的存在负调节了Rpd3S的活性和定位,突显了PHD1读取未修饰的H3K4在H3去乙酰化中的重要性。同时,具有Rco1(7mu)的Rpd3S复合物对H3和H4的活性严重受损,对后者的影响更为明显(图4a,右)。这个结果突显了左臂,特别是Eaf3-B CHD结构域,在协调核小体底物识别和H3K36甲基化引导的去乙酰化中起重要作用。接下来,课题组通过创建未修饰的H3K36和多乙酰化的H3和H4的核小体来研究H3K36甲基化对Rpd3S活性的影响。酶活性分析显示H3K36me3一致增强了Rpd3S复合物在不同位点的活性。

体内修饰的crosstalk研究

为了评估Rpd3S中PHD1引导的H3去乙酰化在酵母中的重要性,课题组使用了STE11-HIS3报告系统,其中HIS3基因与STE11基因中的一个自然存在的隐性启动子融合。如预期的那样,Rco1的E260K/D261K阅读突变体在斑点印记实验分析中引发了明显的隐性转录现象(图5a),表明Rpd3S突变体在体内存在功能缺陷。接下来,课题组检查了野生型菌株和PHD1突变菌株之间H3和H4乙酰化水平的变化,与体外酶活性分析一致,PHD1突变体对H3乙酰化水平产生了影响,但对H4乙酰化水平没有影响(图5b)。这些结果都确认了PHD1在H3特异性去乙酰化中的作用,表明了H3乙酰化在允许隐性转录方面的作用。Rpd3S(7mu)在体内表现出类似的隐性转录表型,与体外酶活性分析相比产生了一致的结果(图5a、b)。

图5:a. Rco1(E260K/D261K)或Rco1(7mu)突变体在STE11-HIS3报告菌株(YBL853)中测试隐性转录表型。WT: 野生型。b. Western blot显示Rco1野生型、E260K/D261K和7mu突变体中不同位点的H3和H4乙酰化水平。c. H3野生型和H3K9R突变体酵母的生长。将H3野生型和H3K9R突变体细胞的五倍稀释连续滴到含有100 μg/ml 6-azauracil (6-AU) 的合成完全培养基(含葡萄糖)板上,并在30°C下培养3天。d. Western blot显示H3K9R突变体酵母菌株中全局H3和H4乙酰化缺陷。a-d,三次独立实验的一个代表性示例。e,f. Rpd3S复合物与H3K36me3修饰的核小体模型,分别用于组蛋白H4去乙酰化(e)和组蛋白H3去乙酰化(f)。

在基于核小体的脱乙酰化实验中,经过Rpd3S处理后,H3K9仍然保持大部分乙酰化状态(图4a)。推断H3K9ac可能充当了重新建立H3和H4乙酰化的锚定标记,因为NuA3和NuA4组蛋白乙酰转移酶复合物都包含一个H3K9ac的读取亚基——Taf14和Yaf9。课题组设计了一个H3K9R突变菌株来研究H3K9ac的作用。在斑点印记实验中,H3K9R突变引起了明显的生长缺陷(图5c)。此外也观察到了全局的组蛋白H3和H4乙酰化缺陷(图5d),表明H3K9ac介导的修饰互作可能确实在促进H3和H4的高乙酰化中发挥了作用。值得注意的是,酶活实验显示H3和H4的乙酰化减少并不是由于Rpd3S酶活性增强导致的。相反,由于K9R突变,Rpd3S的脱乙酰化活性略有受损。

基于冷冻电子显微镜、生化和功能研究,课题组提出了Rpd3S调控下的修饰互作模型。Rpd3S通过对单个核小体的H3K36me3双标记进行识别,将Rpd3的催化中心定位到与H4组蛋白N-末端相邻的位置,以便高效去乙酰化(图5e)。相反,Rco1-A PHD1和Eaf3-B CHD协调识别未修饰的H3K4和H3K36me3,决定了Rpd3S对H3的去乙酰化活性(图5f)。此外,H3K9ac对于Rpd3S表现的惰性可能引发另一层修饰互作,以恢复染色质的高乙酰化水平。

讨论

自1996年发现Rpd3是一种HDAC以来,随后的生化研究揭示了多亚基Rpd3复合物的精细调控机制。本篇研究中展示了Rpd3S在其自由状态和核小体结合状态下的冷冻电子显微镜结构,结合酶学和酵母遗传学研究,实现了对Rpd3S复合物组装、底物结合和酶调控的分子解剖。

其中,发现两个含CHD的Eaf3亚基的结果出乎意料,扩展了Rpd3S-核小体结合的一个以前未被重视的多价性方向。结构研究揭示,两个CHDEaf3结构协同结合到完全甲基化的H3K36me3核小体上,将Rpd3S定位在核小体上以进行H4的特异性去乙酰化。H4尾部去乙酰化依赖于单个核小体上H3K36me3的完全甲基化。通过破坏一个CHDEaf3对H3K36me3的识别,大大降低对H4而非H3尾部的去乙酰化效率(图4a,右侧)。

除了H3K36me3-H3K36me3-H4ac模式的“读取-擦除”互作外,结构和突变分析进一步提出了通过PHD1Rco1和CHDEaf3的组合作用完成的H3K4un-H3K36me3-H3ac互作模式。值得注意的是,结构显示Rpd3的催化中心在甲基化的核小体结合时位于H2A和H2B尾部之外。相比之下,最近的一项关于酵母HDA1复合物的结构研究(一种II类HDAC)揭示,其催化中心位于核小体上的H2B尾部旁边,因此充当H2Bac擦除酶。这些发现共同突显了多亚基去乙酰化酶复合物通过不同模式的多价性结合实现对不同组蛋白尾部的催化特异性的重要性。

Rpd3S除了H3K9ac外,对H3和H4的多个乙酰化位点进行去乙酰化(图4a,左侧)。它有效地靶向H3K14ac和H3K23ac,这是NuA3乙酰转移酶的主要产物,通过拮抗Rpd3S来调控转录延伸。NuA3包含读取模块,如TAF14 YEATS结构用于H3K9ac读取和Pdp3 PWWP结构用于H3K36me3读取。值得注意的是,酵母中的组蛋白H4乙酰转移酶NuA4也包含一个H3K9ac读取亚基,Yaf9,并和Rpd3S一样具有识别H3K36me3的Eaf3亚基。可以想象,H3K9ac和H3K36me3可能作为NuA3-NuA4招募和H3或H4重新建立高乙酰化的“种子”。因此,Rpd3S和NuA3-NuA4充当相互对抗的“擦除器-写入器”酶对,以优化在转录延伸和之后的基因动态表达。

先前的研究表明,Rpd3S的活性可以在二核小体环境下增强。本篇工作中结构研究显示,Rpd3S复合物主要通过读取双H3K36me3标记与单个核小体结合。建模研究表明,尽管Eaf3-A和Eaf3-B的CHD结构以及Rco1-A PHD1结构识别一个核小体,但Rco1-B的PHD1结构的手指位于约40bp远的相邻核小体上,用于未修饰的组蛋白H3K4读取,这可能表明Rpd3S从一个核小体传播到另一个核小体以实现高效去乙酰化的机制。另外,当Rpd3S与核小体的化学计量比较高时,两个Rpd3S分子可能同时结合到两个相邻的核小体上,共同识别一个具有最佳linker DNA长度的双核小体单位,例如30-40bp,用于催化。需要进一步的结构研究来全面理解Rpd3S对二核小体的识别机制。

表观遗传调控确保了从基因到表型特征的复杂性,而多亚基表观遗传机制的进化代表了一种提供调节的分子策略。除了酵母中的Rpd3S和Rpd3L之外,在高等真核生物中已经表征了多样的HDAC复合物家族,它们具有多样的生理功能,并且它们的失调通常与人类疾病有关。这项工作通过提供一个原型I类HDAC复合物在核小体背景下的结构,为更好地理解真核生物中多功能I类HDAC复合物奠定了基础,并为基于结构和机制的开发HDAC活性修饰药物创造了条件。

科生景肽组蛋白产品

科生景肽作为组蛋白相关原料产品的提供者,在李海涛教授课题组的本篇工作中,具体提供了

H3K36me3、

H3K9acK14acK18acK23acK27ac、

H3K9acK14acK18acK23acK27acK36me3、

H3K4me3K9acK14acK18acK23acK27acK36me3、

H3K9RK14acK18acK23acK27acK36me3、

H4K5acK8acK12acK16ac

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